バイオフィルムマトリックス成分に対するモノクローナル抗体によってバイオフィルム常駐から放出された型付け不可能なインフルエンザ菌は脆弱な表現型を示す

Scientific Reports volume 13、記事番号: 12959 (2023) この記事を引用

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細菌バイオフィルムは、その顕著な除去抵抗性により、大部分の細菌性疾患の発病、再発、慢性化に大きく寄与しています。 本明細書では、細菌DNABIIタンパク質（α-DNABII）に対するモノクローナル抗体によってバイオフィルム常駐から新たに放出された（NRel）、分類不可能なインフルエンザ菌（NTHI）の、β-ラクタム系抗生物質による優先的死滅に対する感受性の増強の動態を調べた。 この表現型は 5 分以内に検出され、約 6 時間持続しました。 β-ラクタムに対する感受性への関与が知られているために選択された遺伝子の相対的発現は、α-DNABII NTHI NRelによるペニシリン結合タンパク質の発現が一過性に上方制御されることを示しましたが、β-ラクタマーゼ前駆体の発現は限定的でした。 酸化ストレスのメディエーターの一時的な下方制御された発現は、活性化されたヒト PMN による NADPH オキシダーゼ感受性の細胞内殺傷に対する同様のタイミングでの脆弱性を裏付けました。 さらに、主要な NTHI ポリンの一過性の上方制御発現は、観察された α-DNABII NTHI NRel の膜透過性の増加とよく一致しており、この特徴は 3 つの追加の病原体の NRel によっても示されています。 これらのデータは、一過性ではあるが非常に脆弱な α-DNABII NRel 表現型に関する機構的な洞察を提供します。 この理解の高まりは、難治性バイオフィルム関連疾患をより効果的に根絶するために、α-DNABII NRel 表現型の知識を活用するように設計されたこの新規治療アプローチの継続的な検証をサポートします。

細菌バイオフィルムは、急性および慢性感染症の病因 1 、および多くの病気の再発や治療抵抗性 2 に大きく寄与しています。 バイオフィルムが重要な役割を果たす一般的な疾患には、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、歯周炎、嚢胞性線維症などが含まれます3、4、5。 正規のバイオフィルム耐性は複数の要因に起因しますが、疾患解決の観点から重要なのは、バイオフィルム内の細菌が抗生物質と宿主免疫エフェクターの両方に対して高い耐性を示すことです6、7、8。 実際、バイオフィルム常在細菌は、プランクトンで増殖した細菌と比較して、従来の抗生物質に対して最大 1000 倍耐性があります 9、10、11。 さらに、バイオフィルムを伴う感染には多額の費用がかかります。 医療費と人間の医療費に関連するバイオフィルムによる世界の経済的負担は、2019 年に約 3,870 億ドルであったと推定されています12。

これらの一般的で耐性の高いバイオフィルム関連疾患を効果的に治療するには、新しい戦略が必要です。 多くの研究室がそのような目標に向かって取り組んでいます13、14、15、16、17、18。 これに関して、私たちの研究室は、バイオフィルム常在細菌をその保護構造マトリックスから効果的に放出し、宿主の免疫エフェクターや従来の抗生物質によってより容易に死滅できるようにする、標的モノクローナル抗体ベースのアプローチを開発しました。 これを行うために、我々は特に、細菌のバイオフィルムマトリックスの遍在する構造構成要素である、DNABII ファミリーとして知られる細菌の DNA 結合タンパク質に焦点を当てました。 2 つの DNABII タンパク質、ヒストン様タンパク質 (HU) と組み込み宿主因子 (IHF) は、二本鎖 DNA に結合して曲げます 19、20、21。 DNABIIタンパク質は、バイオフィルムマトリックス内の細胞外DNA（eDNA）の交差鎖の頂点に位置し、格子状のeDNA足場に重要な構造的支持を提供する要となるタンパク質として機能します22。 多様なヒト病原体によってインビトロで形成されたバイオフィルムを、天然の DNABII タンパク質または「チップキメラ」合成ペプチド免疫原のいずれかに対する抗体とインキュベートすると、DNABII タンパク質の免疫保護的な DNA 結合「チップ」を模倣するように設計され、平衡状態が誘導されます。この変化により、バイオフィルムが急速に崩壊し、同時にバイオフィルム常在細菌が放出されます22、23、24、25。