NPMは肝毒素を促進します

細胞死と病気 第 14 巻、記事番号: 575 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

肝線維症はさまざまな慢性肝損傷によって引き起こされ、世界中で重大な罹患率と死亡率を引き起こしており、増加傾向にあります。 肝線維症の分子機構の解明は、この病理学的プロセスの介入と医薬品開発の基礎となります。 ヌクレオフォスミン (NPM) は広く発現している核小体のリン酸化タンパク質であり、細胞の増殖、分化、生存に特に重要です。 肝線維症における NPM の生物学的役割は依然として不明です。 今回我々は、NPMが複数の経路を通じて肝線維化を促進することを示す。 私たちの研究では、NPM が肝硬変組織で上方制御され、肝星細胞 (HSC) で活性化されることがわかりました。 NPM 阻害により、HSC における肝線維化マーカーの発現が減少し、HSC の増殖と移動が阻害されました。 マウスモデルでは、HSC の NPM ノックダウンまたは特定の NPM 阻害剤の適用により、肝線維症を著しく軽減できます。 機構解析により、NPM は Akt/ROS 経路を介して HSC のアポトーシスを阻害し、Akt 誘導性の lncMIAT を介して TGF-β2 を上方制御することにより肝線維化を促進することが示されました。 LncMIATは、miR-16-5pを競合的にスポンジングすることによりTGF-β2 mRNAを上方制御した。 肝臓損傷に応答して、肝細胞、クッパー細胞、およびHSCはNPMを上方制御してTGF-β2分泌を増加させ、傍分泌または自己分泌的にHSCを活性化し、肝線維症の増加をもたらしました。 我々の研究は、NPMがHSCのAkt/ROS誘導性アポトーシスおよびAkt/lncMIATで上方制御されるTGF-β2を介して、肝毒素誘導性線維症を制御することを実証した。 NPM の阻害または NPM 阻害剤 CIGB300 の適用により、肝線維化が著しく軽減されました。 NPM は、肝線維症に対する潜在的な新薬標的として機能します。

肝線維症は一般的に複数の肝損傷によって引き起こされ、世界中で肝臓関連の病気や死亡の主な原因の 1 つとなっています [1]。 肝線維症の効果的な治療が緊急に必要とされています。 しかし、線維症のメカニズムは完全には解明されていないため、抗線維症薬の開発は限られています。 これまでのところ、抗線維症薬は承認されていません。

肝線維症には、肝星細胞 (HSC)、肝細胞、マクロファージ、内皮細胞、胆管細胞などのさまざまな細胞が関与します。 HSC は線維症の主なエフェクターです [2、3]。 HSC は洞内皮細胞と肝上皮細胞の間の間質に位置し、肝組織細胞の 5% ～ 8% を占めます。 HSC は、正常な健康な肝臓では不活性です [4]。 肝損傷に応答して、静止状態の HSC は炎症因子または肝臓の微小環境の乱れによる持続的な酸化ストレスによって活性化されます [5、6]。 活性化された HSC は増殖と遊走の特徴を示し、筋線維芽細胞様細胞に変化し [7]、大量のコラーゲンと細胞外マトリックスを分泌して肝線維症を引き起こします。 HSC は細胞外マトリックスのほぼ 90% を生成し、コラーゲンの沈着に主に寄与しています [8、9]。

HSC を活性化する因子には、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子 (TGF-β)、腫瘍壊死因子、およびインターロイキン (IL) が含まれます [10]。 これらの因子の中で、TGF-β1 は強力な線維形成因子 [11] であり、主に HSC/筋線維芽細胞、クッパー細胞、肝洞内皮細胞、肝細胞によって合成されます [12]。 3 つの TGF-β アイソフォームの発現と活性は肝臓のさまざまな細胞で異なり [13、14]、線維性疾患における β2 および β3 アイソフォームのデータはまだ限られています。 TGF-β2 および TGF-β3 は、TGF-β1 よりも低い閾値でインテグリン非依存性のメカニズムによって活性化でき、TGF-β2 および/または TGF-β3 の阻害により線維性疾患が軽減されます [15、16]。 しかし、線維性疾患において TGF-β2 を調節するメカニズムについてはほとんど知られていません。

核小体のリン酸化タンパク質であるヌクレオフォスミン (NPM) は、増殖細胞で広く発現されており、さまざまな細胞生物学的プロセスに関与しています [17、18、19]。 NPM は増殖、分化を促進し、プログラムされた細胞死を阻害します [20、21、22]。 これまでに実施された研究のほとんどは、がんにおけるNPMの調節解除を調査しており、NPMの高発現は腫瘍の進行と関連している[23、24]。 一方、NPM と肝線維症との関連性は報告されていません。