ローンスターダニ、アンブリオンマ・アメリカヌム、唾液因子は小動物モデルにおけるハートランドウイルス病の臨床転帰を悪化させる

Scientific Reports volume 13、記事番号: 13304 (2023) この記事を引用

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ハートランドウイルスは、2009年にミズーリ州の2人の患者から初めて分離され、ローンスターダニであるAmblyomma americanumによって伝染します。 病気の伝播と病因を理解するには、自然の伝播経路を利用し、記録されているヒトの症例と同様の方法で症状が現れる動物モデルを開発する必要があります。 ここでは、ヒトの臨床転帰を模倣する HRTV 病因に最も適切な小動物モデルとして A129 マウスを同定することに関する我々の研究について説明します。 私たちはさらに、病原体の伝播と臨床転帰の促進におけるダニの唾液の影響を調査しました。 私たちの調査により、ウイルスとダニ唾液腺抽出物（SGE）の両方を投与されたマウスのグループでウイルス量が増加していることが明らかになりました。 すべての感染マウスの脾臓は、髄外造血 (EH)、枯渇した白髄、および胚中心の欠如を示しました。 この観察は、自然なヒトの症例で観察される脾腫を模倣しています。 HRTV とダニ SGE の両方を受けたグループでは、HRTV のみの感染と比較して、HRTV 感染の臨床転帰が悪化しました。 脾臓における EH スコアとウイルス抗原の存在は、HRTV とダニ SGE の両方を投与されたマウスでより高かった。 結論として、我々は自然のヒト感染を模倣する小動物モデルを開発し、HRTV感染の悪化におけるダニの唾液因子の影響も実証した。

マダニは、人間の病気を引き起こすウイルスの媒介者として 1 世紀以上にわたって知られており 1、マダニとマダニが媒介する病原体の地理的分布は地球の大部分に広がっています 2,3。 理由は完全には理解されていませんが、ダニ媒介ウイルスの症例数は過去数十年にわたって増加しています3、4、5、6、7。 2007 年以降、重症熱性血小板減少症候群 (SFTS) の原因物質であるデイビー バンダウイルス、ブルボン ウイルス病の原因物質であるバーボン ウイルス、ハートランドの原因物質であるハートランド ウイルス (HRTV) などのダニ媒介ウイルスが新たに発見されました。ウイルス病は、ヒトの症例と、ヒトまたは動物の血清および野外で収集されたダニの遡及検査の両方によって特定されています8、9、10、11。 ハートランド ウイルス (フェヌイウイルス科、バンダウイルス属) は、2009 年に米国ミズーリ州の 2 人の罹患者から初めて分離された新興のダニ媒介性疾患です9。 HRTV の最初の発見後、14 の州にわたって 50 件を超えるヒトの感染が確認されています (図 1)12,13。 HRTV 疾患の症状は、2007 年に中国で分離された近縁種の SFTSV と類似しており、発熱、頭痛、疲労、吐き気、筋肉痛、関節痛、食欲不振が含まれ、血液検査では血小板減少症、白血球減少症、肝臓酵素の上昇が示されます9。 、12、14。 既知の HRTV 死亡例は 4 件あり、いずれも重大な併存疾患を抱えた患者でした 14、15、16、17。 2013年にミズーリ州北西部の献血者から採取された血液のスクリーニングでは、流行地域におけるヒトの血清有病率は0.9%と推定された一方、HRTV疾患と一致する原因不明の疾患および症状を有する個人の検査では、7つの州にわたって急性および過去の感染が特定された18,19。 ローンスターダニ、Amblyomma americanum は、HRTV の媒介者として関与していると考えられています。 ミズーリ州とカンザス州の近隣地域だけでなく、初発患者の家の近くで捕獲された野外で収集されたA. americanumマダニのプールでは、HRTVの検査で陽性反応が示された20、21、22、23。 ローンスターダニは宿主を求める攻撃性が高く、容易に人間を捕食します24、25、26。 現在の A. americanum の生息域には米国南東部、北東部、中西部の大部分が含まれていますが、地理的拡大の報告や気候変動シナリオのモデル化では、環境条件が A. americanum の定着に適した地域の増加が示されています 27,28 、29、30、31。 A. americanum が存在するすべての地域でヒトの HRTV 症例が検出されたわけではありませんが、これらの地域の野生動物および家畜の限定的な調査により、オジロジカ (Odocoileus virginianus)、アライグマ (Procyon Lotor) を含む複数の種で血清陽性が証明されています。 、コヨーテ (Canis latrans)、ヘラジカ (Alces alces) が 18 州で、HRTV に感染したマダニが 6 州で発生しました (図 1)21、23、32、33、34、35、36、37。 HRTV の感染と病因を研究するための適切な動物モデルを開発する取り組みは限られており、免疫正常動物はヒトの病気の症状を再現しません 38,39,40。 以前に発表された研究と我々の実験に基づくと、インターフェロン (IFN) 受容体を欠く動物のみが HRTV 感染の影響を受けやすいようです 38,41,42。 これまでの動物モデル開発の取り組みは、主に病原体と宿主の間の相互作用に焦点を当てており、節足動物ベクターが病気の伝播や発病に果たす役割を徹底的に調べることはなかった。 マダニの摂食プロセスは、採取される血液の量と摂食期間の両方の点で、他の吸血節足動物とは大きく異なります。 蚊、ノミ、ユスリカの刺咬は数分以内に完了しますが、マダニは数日から数週間にわたって吸血し、大量の吸血に対応するためにサイズが大幅に増大します。 摂食を促進し、検出を回避するために、ダニの唾液は、宿主のかゆみや痛みの反応、免疫反応、創傷治癒、凝固反応のブロック、調節、抑制を助ける薬理学的に活性な化合物の複雑な組み合わせを進化させてきました43,44。 これらの化合物は摂食過程を通じて変化することが示されており、ダニの寿命段階ごとに変化する可能性があります45、46。 これらの化合物の目的はベクターに利益をもたらす一方で、唾液活性化感染（SAT）と呼ばれるプロセスを介した病原体の感染を許容する環境を作り出し、疾患の経過を悪化させます43、47、48、49。 節足動物媒介ウイルスの伝播と病因を理解するには、病原体、宿主、ベクターの間の相互作用を調べることが不可欠です。 これらの研究の全体的な目的は、ヒトの HRTV 感染例と一致する臨床的および病理学的変化を示す小動物モデルを特定し、病因に対するダニの唾液の影響を評価することでした。